史永铁医生的科普号

【临床治疗进展】1.Ⅲ期非小细胞肺癌：推荐 60Gy 常规分割放疗2013 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了一项针对Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验。在该项研究中，464 例患者被随机分组，接受 60Gy 或 74Gy 常规分割放疗，同步予紫杉醇 + 卡铂标准化疗。结果显示，常规分割 60Gy 放疗组比 74Gy 放疗组更安全、有效。接受 60Gy 放疗组患者中位生存期明显长于 74Gy 放疗组（28.7 个月与 19.5 个月）；60Gy 放疗组 18 个月癌症复发率（25.1% 与 34.3%）和远处转移率（35.3% 与 44%）均低于 74Gy 放疗组；60Gy 放疗组的治疗相关死亡率也明显低于 74Gy 放疗组。结果表明，大剂量分割放疗并不能为患者带来额外益处，故不建议作为常规临床应用。2. 前列腺癌：小剂量分割放疗有优势2013 年美国放射治疗及肿瘤学会（ASTRO）年会发布前列腺癌专题报告相关论文 191 篇，其中放射治疗相关论文约占 40%。这些资料显示了低分割放疗的生物学基础及临床效果。大样本研究证实前列腺癌组织α/β＜2Gy。Fowler 等对 3 个大样本病例组（5000、6000、14000 例）进行前列腺癌α/β值测算，各组平均值为 1.55Gy、1.4Gy、1.7Gy，均小于 2Gy；低、中、高危组无差异。该研究支持前列腺癌患者可从小剂量分割治疗获益，并可减少直肠、膀胱等远期不良反应。低分割剂量放疗与立体定向放疗（SBRT）。多项研究采用单次（2.5～3）Gy 分割方式。与常规分割方式相比，生存率未见降低，不良反应均在可接受范围内。SBRT 研究主要集中在分割剂量（7～8）Gy×5 次，也有在盆腔野 50Gy/25 次的基础上缩野至前列腺局部采用 SBRT，序贯推量（19～21）Gy/2 次。结果表明，3、5 年生化无复发率分别为 94%、82%。3. 食道癌：放疗剂量更趋细化2013 年美国国立综合癌症网络指南重新修订了食道癌放疗剂量：术前，41.4~50.4Gy 常规分割；术后，45~50.4Gy 常规分割；“根治性”放疗，50~50.4Gy 常规分割。考虑术后并发症及手术可行性等因素，如通过术前放疗仍有可能无法手术的术前放疗患者，建议尽量增高放疗剂量至 50~50.4Gy 常规分割。对于根治性剂量，目前无研究证明放疗剂量增至 60~66Gy 常规分割具更大优势，但不建议一刀切式采用 50~50.4Gy 常规分割。对于颈段食管癌，建议予常规分割量 60~66Gy；胸段食管癌，提高原发灶放疗剂量或增加放疗后严重并发症致危及生命，且对局部肿瘤控制率无明显改善。对局部淋巴结转移灶，不管是否可行手术，均应增大放疗剂量。4. 四肢软组织肉瘤：调强放疗优于传统治疗ASTRO 年会上报告的一项最新研究，调强放疗（IMRT）对四肢软组织肉瘤局部控制效果显著优于传统放疗。研究者评估了 320 例接受确定性手术和放疗的原发性非转移性四肢软组织肉瘤患者，其中 155 例接受传统放射治疗，165 例接受 IMRT。分析提示，两组 5 年局部复发率分别为 7.6% 和 15%；IMRT 组 5 年局部控制率为 92.4%，传统放疗组为 85%；两组 3 级或 4 级急性放疗不良反应发生率相似。5. 乳腺癌：短程放疗接受度良好2013 年 StGallen 乳腺癌会议共识最为突出的改变在于“短程”放疗的接受度明显优于以往，尤其是 40Gy/15Fx（42.5Gy/16Fx）最佳。多个机构研究了短程、局部乳腺放疗的生存期及复发率，未见明显劣势，且具节约时间及患者接受度优势。研究焦点为如何选择合适患者以保证有效率和安全性。ASTRO 和欧洲放射治疗及肿瘤学会不约而同给出了同样选择，包括：患者年龄，乳腺癌易感基因情况，肿瘤大小、边界，雌激素受体状态，免疫组化分型，淋巴结转移个数，以及是否接受过新辅助化疗。目前尚有很多大宗病例数关于乳腺癌部分放疗的前瞻性研究未给出最终统计结果。对于保乳术后乳内复发的患者，部分乳腺补充放疗有望代替二次手术，但长期的安全性及有效性有待进一步评估。单剂量靶向术中放疗（TARGIT）也呈现新进展。《柳叶刀》杂志报道了一项来自 11 个国家、32 个临床治疗中心的随机临床试验，用以评估 TARGIT+ 乳腺癌乳腺切除术后效果。研究表明，乳腺肿瘤切除术结合 TARGIT 与全胸壁外放疗的 5 年局部复发率分别为 2.1％、1.1％（P=0.31）。虽然 TARGIT+ 乳腺癌乳腺切除术术后复发率没有降低，但是非乳腺癌相关死亡率显著低于全胸壁外放疗（P=0.0086），3 级或 4 级皮肤并发症也显著减少（P=0.029）。6. 早期肝细胞癌：立体定向放疗疗效凸显早期（Ⅰ期）肝细胞癌规范化治疗应该选用外科手术切除、射频消融或肝移植，患者生存期较长。既往报道的 SBRT 治疗早期肝细胞癌 3 年生存率只有 42%，不及规范化治疗，这多因接受 SBRT 患者体能状态较差所致。日本 SanukiN 于 2013 年 8 月在《Actaoncologica》发表了一项入组 185 例肝细胞肝癌患者的 SBRT 研究结果，对肝内单发肿瘤≤5cm、无远处转移、肝功能为 Child-PughA 的患者，给予 40Gy/5 次治疗，肝功能为 Child-PughB 的患者给予 35Gy/5 次治疗，患者 3 年生存率为 70%，3 年局部控制率为 91%。该结果证实 SBRT 与小肝癌手术或射频治疗疗效相当，提示不宜接受外科手术的小肝癌患者可选择 SBRT。该成果有望在肝细胞癌诊治指南修订时得以体现。7. 脑胶质母细胞瘤：贝伐珠单抗联合放疗具生存获益第 43 届 ASCO 会议报道了两项关于贝伐珠单抗用于胶质母细胞瘤放疗的Ⅲ期研究。在 Avaglio 的临床试验中，放疗 + 替莫唑胺 + 安慰剂组的中位无进展生存期为 6.2 个月，放疗 + 替莫唑胺 + 贝伐珠单抗组为 10.6 个月（HR=0.64，P＜0.01）；但两组的中位总生存期几乎相等（16.7 个月与 16.8 个月）。RTOG0825 临床试验显示，放疗 + 替莫唑胺 + 贝伐珠单抗组中位总生存期为 15.7 个月，放疗 + 替莫唑胺 + 安慰剂组为 16.1 个月；两组患者的中位无进展生存期分别为 10.7 个月和 7.3 个月，但无统计学显著差异。理论上，胶质母细胞瘤是血管生成抑制剂的理想对象，贝伐珠单抗可能是继替莫唑胺后的最重要治疗药物。【临床评估进展】1. 实现分子水平预测放射损伤2013 年 ASTRO 年会上，MDAnderson 放疗科廖仲星教授团队报告 miR-155 可作为预测 NSCLC 患者放疗相关急性放射性食管炎的标志物。密歇根大学孔凤鸣教授报告血清 has-miR-191 有助于预测有症状的放射性肺炎。复旦大学附属中山医院放疗科证实，Toll 样受体 4 表达的小鼠容易出现放射性肝损伤，并用肝癌放疗患者手术肝脏标本证实了该结果适用于临床。2. 靶向药物提高放射线敏感性2013 年，《科学》杂志刊发文章提出靶向药物损伤血管内皮细胞可显著提高肿瘤对射线的反应性。2013 年先后共有 3 篇论著阐述了肿瘤血管和放疗敏感性问题：抑制骨髓源性细胞可减少肿瘤血管新生，从而增加头颈部及肺实体肿瘤的放疗反应性；肿瘤血管正常化可提高肿瘤血液灌注，进一步增加氧合，提高实体肿瘤的放射敏感性。3. 放疗免疫效应与联合免疫治疗SBRT 的出现、普及和放疗的免疫效应逐渐引发业内关注。今年 ASTRO 年会对该领域做了放射治疗与免疫治疗联合的专题报道。放疗免疫效应表现为局部照射后肿瘤细胞免疫性凋亡，增强机体对肿瘤抗原的提呈能力。在其他免疫治疗配合下，可达到特异性抗肿瘤效应，产生全身疗效。该效应与多种因素相关，放疗的分割剂量和分割次数是主要影响因素。大剂量及大分割 SBRT 更适于诱导免疫效应。

放射治疗科创建于2002年10月，是宝鸡地区县级医院唯一开展放射治疗的专业科室。现有工作人员10人，其中主治医师1人，物理师1人，放疗技师2人，主管护师3人，编制病床10张。拥有BJ-6BBEMI型医用电子直线加速器、模拟定位机、TOPSLANE三维肿瘤治疗计划系统、头部X-刀、高精度剂量仪、5cm水模、立体定位床、立体定位头部框架、真空付负压袋及各种头体热塑模等价值1000余万元的医疗设备和设施，其中2013年12月，投资100多万元引进了国内领先的自动适形装置即102叶动态多叶光栅（TIGRTMLC）、具有正向计划、逆向调强功能的三维外照射治疗计划系统(TIGRTTPS)、头体集成定位系统。经过10多年的临床实践和技术发展，本科在规范肿瘤放射治疗方面已形成了一套完整体系，开创了县级医院全面三维精确适形调强放疗的先河，并形成了鲜明的特色，在全省县级医院中处于领先水平。同时本科与省内多家肿瘤放射治疗中心协作，对病种全身各部位恶性肿瘤和侵袭已生长的良性肿瘤的治疗实现了全覆盖，为广大患者提供了就医方便。主要开展医疗技术：1.三维适形立体定向调强放疗：2014年在宝鸡地区首家开展，可以使照射野与靶区形状相一致，并且可根据病情需要对靶区内各组织接受的剂量进行调节，在杀灭肿瘤的同时很好的保护了正常组织，其主要针对毗邻重要器官或难治性肿瘤，如：头颈部肿瘤、盆腔、腹腔肿瘤的治疗等。2.三维适形立体定向放疗：2004年在宝鸡地区首家开展，被誉为21世纪放疗技术的革命，因为其不仅可以使照射野与靶区形状相一致，在杀灭肿瘤的同时很好的保护了正常组织，主要适用于全身各部位肿瘤，在国内处于领先地位。集中用于肺癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌等肿瘤的治疗。3.三维立体聚焦式放疗（X-刀）：主要用于颅内肿瘤、早期肺癌、肝癌、胰腺癌的治疗等。4、肿瘤放化疗综合治疗：主要用于鼻咽癌、食管癌、肺癌、宫颈癌等治疗，可使治疗有效率比单一手段治疗提高20%以上。特别是放化综合治疗喉癌、低位直肠癌、乳腺癌等，可以在治疗肿瘤的同时保留器官功能。本科以先进过硬的技术优势，以最切合患者病情的综合治疗方案，为每名患者进行技术结合，个体化治疗，确保疗效显著。

世界癌症报告 中国新增病例全球第一2014-02-10 13:54:52来源：丁香园作者：丁香园调查派世界卫生组织(WHO)在今年“世界癌症日”(2月4日)前发布《世界癌症报告》，报告中提到全球癌症负担增加，2012年约有1400万新发病例。预测未来二十年全球每年新增癌症病例会上升到2200万，同期癌症死亡病例将从每年820万上升到每年1300万。2012年世界肿瘤概况《世界癌症报告》由WHO下属的官方癌症机构-国际癌症研究中心(IARC)负责，来自40多个国家的250多位科学家共同参与编撰，这也是6年来首篇概述全球癌症情况的报告。报告主要以2012年的数据为主。2012年全球最多人罹患的3大癌症为肺癌(180万)、乳癌(170万)、大肠癌(140万)，致死率高的癌症有肺癌(159万)、肝癌(74.5万)、胃癌(72.3万)、结直肠癌(69.4万)、乳腺癌(52.1万)、食道癌(40万)。2012年世界范围内约新增1410万癌症病例，820万癌症死亡病例和3260万癌症患者(5年内诊断)。由于人口增长和老龄化的影响，发展中国家的癌症病例增加更多。全球60%以上的癌症病例、约70%的癌症死亡病例发生在非洲、亚洲、中南美洲。并且因为缺乏早期发现和早期诊断而不能得到及时治疗，这些地区的癌症发生情况将会愈发严重。年龄标准化癌症发病率男性(205/10万人)几乎比女性(165/10万人)高25%。世界不同地区男性的癌症发病率几乎增长了5倍：发病率范围从西非的79/10万人，到澳大利亚/新西兰的365/10万人(与该地区前列腺癌的高发率有重大关系)。女性癌症发病率的增长相对较低(将近3倍)：发病率范围从南亚的103/10万人，到北美的295/10万人。相对于癌症发病率，癌症死亡率的区域差异较小，发达地区的癌症死亡率略高于欠发达地区，其中男性高15%，女性高8%。男性的癌症死亡率在中欧和东欧最高(173/10人)，西非最低(69/10万人)；女性的癌症死亡率在美拉尼西亚(西南太平洋群岛)(119/10万人)和东非(111/10万人)最高，中美洲(72/10万人)和亚洲中南部(65/10万人)最低。2012年中国肿瘤概况根据《世界癌症报告》，中国新增癌症病例约占全球的20%，癌症死亡病例约占全球25%。2012年中国新增癌症病例306万例，癌症死亡220万例。发病率最高的癌症依次为肺癌、胃癌、肝癌、直肠癌和食道癌。目前中国癌症防治主要面临的挑战有三：超过3亿吸烟人群(卫生部2012年数据)，肥胖、与缺乏运动相关的癌症增加，老龄化。报告预测，中国将在未来的一段时间进入癌症高发期，根据目前增速，到2030年，中国年新增癌症病例将超过500万，年死亡病例达386万。2013年初，中国肿瘤登记中心发布《2012中国肿瘤登记年报》，该报告数据来源于24个省的72个监测点，覆盖8500万人。根据该报告：中国每年新发肿瘤病例约为312万例，全国肿瘤死亡率为180.5/10万，肿瘤患者平均五年存活率为20.0%-30.0%；全国恶性肿瘤死亡人数最多的前三位依次为肺癌、肝癌和胃癌，男性死亡率高于女性，城市明显高于农村，并呈现低龄化趋势，40-44岁年龄段几乎翻番；我国癌症地域化特点明显，如胃癌集中在西北及沿海地区，肝癌高发区集中在东南沿海及东北吉林等地区，城市地区的结直肠癌发病例上升速度快。资料来源：1. WHO –Cancer2. IARC – GLOBOCAN2012:Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 3.赫捷, 陈万青. 2012 中国肿瘤登记年报[D].

2012-12-17 00:33来源：中华肿瘤杂志作者：韩大力 于金明 贾慧 原银萍放射治疗作为食管癌的主要治疗手段之一，占有不可替代的地位，．然而经过根治性放化疗的患者2年生存率仅为30％一40％，局部失败率达50％。食管癌临床靶区(clinical target volume，CTV)的准确勾画对放疗的疗效具有重要影响，然而临床靶区在大体肿瘤区(gross tumor volume，GTV)的基础上外扩多少目前尚无统一标准，不同国家、不同医疗机构甚至不同的医生之间观点存在差异。一、c1V的概念基于国际辐射单位与测量委员会(Intemalional Commission on Radiation Unites and Measurements，ICRU)52号和62号报告的定义，GTV指肉眼可见的病灶，即通过临床检查或影像学检查能够确定的具有一定形状和体积大小的恶性病变，包括转移淋巴结和其他部位转移灶。CTV则包括GTV和需要杀灭的亚临床恶性病交的侵袭范围。二、食管癌CTV的构成食管癌的CTV。应包括原发肿瘤、亚临床病灶和淋巴结预防照射区。对于从GTV到CTV的外扩边界大小国内外学者尚未达成一致意见。在普通放射治疗模式下，食管癌亚临床病灶的确定多为上下方向各外扩3～4 cm，食管管周外扩1～2 cm，这种模式在精确放射治疗时代是否适用，还需要寻找循证医学证据。(一)基于病理金标准的思考病理学研究显示，食管癌的CTV往往由主瘤和次级肿瘤病灶构成，次级肿瘤病灶包括直接浸润(direct invasion，DI)、壁内转移(intra—mural metastasis，IMM)、多中心起源病灶(multicentric occurrence of lesions，MOL)、脉管受侵(vascularinvasion，VI)、淋巴结微转移(1ymph node microscopic metastasis，LNMM)和孤立性瘤细胞(isolated turnout cells，ITC)等。Kuwano等通过病理连续切片研究了食管癌主瘤旁的DI、IMM、血管和淋巴管受侵的发生和预后的关系，结果显示，同时出现这些次级肿瘤病灶的患者预后较差。结合临床实践经验，我们认为，食管癌次级肿瘤病灶的发生与预后密切相关，出现次级肿瘤病灶越多则预后越差。1．DI：DI包括主瘤周黏膜内、黏膜下和肌层各方向浸润性生长的次级肿瘤。Kuwano等报道，DI为1．2～9．5 mm，平均4．1 mm。Tsutsui等的研究数据显示，DI多在30 mm以内。2．IMM：又称跳跃式转移。食管癌发生IMM的判定标准：(1)与原发肿瘤间具有明确的界限；(2)局限于食管壁内；(3)黏膜下肿瘤无原位癌侵袭；(4)与原发肿瘤的组织学类型相同；(5)无血管内生长的证据。不同文献报道，IMM的发生率在4．2％一26．0％之间，IMM与原发灶的距离为O．1～13．0 cm，头端最大值为13．0 cm，尾端最大值为9．5 cm(表1)。大多数研究均表明，IMM明显影响食管癌患者的预后。然而，IMM的发生率以及转移的距离仍难以明确并达成一致。Kato等的研究表明，IMM与淋巴结转移具有较强的关联。3．MOL：MOL需要与非食管起源同时发生的重复癌、IMM等鉴别，因此要依据严格的诊断标准：(1)经组织病理学证实；(2)MOL间被正常黏膜分隔，主瘤与次级肿瘤同时存在；(3)主瘤一般较大并且侵袭较深；(4)次级肿瘤病灶均含有上皮内癌，包括重度非典型增生和原位癌(排除转移瘤的可能)；(5)局限于食管内。而那些继发于原发食管癌治疗后1年的肿瘤，一般被称为异时性多发食管癌，不属于MOL的范畴。不同文献报道，术前未接受任何治疗的食管癌MOL发生率较高(20．2％一31％)，次级肿瘤距主瘤的距离头端为O．88～7．14 cm，尾端为0．57～6．26 cm(表2)。术前放疗能降低食管癌的MOL发生率。Kuwano等报道，接受术前放疗组MOL的发生率为11．7％(19／162)，而未接受术前放疗组MOL的发生率为25．6％(11/43)。Tsutsui等的研究证实了上述结论，303例食管癌患者(其中280例接受过术前放疗)MOL的发生率仅为5．61％(17／303)。提示放疗可以杀灭部分MOL。MOL对预后具有不利影响，但尚未见单独描述MOL与预后关系的报道。MOL的发生多与生活习惯等有关，其危险因素多为男性、严重嗜烟酒、有上消化道肿瘤家族史等。对存在此类危险因素的食管癌患者应进行仔细检查，放射治疗中构成CTV的外扩边界可适当增加。4．VI：VI包括淋巴管和血管的肿瘤细胞浸润以及瘤栓形成。Lam等对食管鳞癌的研究显示，血管浸润的发生率为16．67％(16／96)，多见于肿瘤基底部，偶见原发肿瘤的远处，距主瘤最远可达5 cm。相关文献显示，早期表浅型食管鳞癌的淋巴管受侵的发生率为13．89％(15／108)，而以中晚期为主的食管鳞癌淋巴管受侵的发生率为39．07％(143／366)]，食管腺癌淋巴管受侵的发生率为49．89％(229／459)。上述研究均表明，淋巴管受侵是影响食管癌预后的重要因素，却均未评估淋巴管受侵部位与主瘤的距离。VI不仅构成CTV的局部病变，对淋巴结转移和远处转移也具有重要影响。有研究表明，肿瘤周围淋巴管受侵，尤其是水平部分淋巴管受侵，预示着较高的区域淋巴结转移概率。5．LNMM与ITC：淋巴结内肿瘤细胞浸润在0．2～2 mm之间称为LNMM，<0．2 mm时定义为ITC。两者均属于常规病理检查难以发现的隐匿性转移灶，免疫组织化学技术的进步使得更多的隐匿性淋巴结转移被发现。Koenig等通过对常规病理检查淋巴结阴性的食管鳞癌、腺癌进行免疫组织化学检测显示，LNMM的发生率为34．25％(25／73)，发生LNMM的患者5年生存率为30％，明显低于未发生LNMM患者的5年生存率(76％，P=0．02)，但该研究未说明发生微转移淋巴结的位置。Natsugoe等对食管鳞癌LNMM和1TC发生的位置进行研究显示，与常规光镜检查发现的单独转移的位置相似，胸上段食管癌主要发生在喉返神经区，胸中段与胸下段食管癌多发生在喉返神经、食管周和胃周的淋巴结区域，而且同为NO期的患者肿瘤侵袭越深LNMM发生率越高。(二)临床实践的结果在放疗过程中，由GTV外扩至CTV正是基于对上述亚临床病变的考虑。我们通过对胸段食管癌靶区勾画模拟计划制定的初步研究显示，在放疗计划中，外扩边界对计划靶区和危及器官具有双重影响。1．亚临床病灶：上述病理学研究显示，亚临床病灶应包括DI、IMM、MOL、VI等次级肿瘤。由于次级肿瘤的发生位置距主瘤较远，在食管癌放疗照射野的发展过程中曾一度出现全食管、全纵隔照射的大照射野。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)85-01和RTOG94-05试验也应用了扩大照射野进行治疗，然而结果显示，照射野扩大化并未提高肿瘤的局部控制率和患者的生存率，反而会为患者带来不可耐受的毒性反应。既然扩大野照射未能获益，那么谨慎地应用小野照射结果如何呢?Buaon等回顾性分析接受根治性放化疗的食管癌患者145例，所有患者均执行相同的亚临床病灶外放边界，即在腔内超声和(或)CT确定的原发灶GTV上下方向外放2 cm，食管管周外放1 cm，不进行淋巴引流区预防性照射，照射剂量50 Gy，25次，5周内完成。结果显示，96％的局部失败发生在照射野内。Gao等对食管鳞癌亚临床病灶的病理对照研究似乎支持这一观点，认为94％的食管鳞癌亚临床病灶需要外放30 mm的距离。这两项研究提示，较小外放范围是可以接受的，并不会提高局部失败的风险。受入组患者数量限制，相关问题尚需进一步研究。2．淋巴结预防照射区：食管的淋巴引流和淋巴结分布广，可位于颈部和上腹部之间的任何区域。食管癌早期即可发生食管周围淋巴结受侵，区域淋巴结的跳跃转移是食管癌较常见的现象。淋巴结预防照射区应包括常规影像检查无法发现的病理转移、LNMM和ITC。Nishimaki等对51例早期黏膜下食管癌行扩大根治术的患者进行回顾性分析显示，29例淋巴结转移的患者中有24％发生跳跃转移。Hosch等报道，86例食管癌患者手术切除1584枚淋巴结，跳跃1站或多站淋巴结转移的概率为34％；胸段食管癌的淋巴结转移率约为70％，最常见的转移部位为贲门旁、胃小弯淋巴结和右侧喉返神经淋巴结。不考虑食管癌的发生部位和原发肿瘤的T分期，颈部淋巴结的转移率约为35％，纵隔内和腹部淋巴结转移率为45％，在纵隔淋巴结中最常受累的是双侧喉返神经、隆突和食管旁淋巴区域，而在腹部则以贲门旁淋巴结最常见。手术后的病理结果对淋巴结预防照射区的勾画是否具有指导意义，需要在预防性照射高危转移区域与治疗可耐受性之间进行权衡。对于治疗前分期为NO的患者是否需要照射淋巴结预防照射区，Nakamura等对95例术前临床分期为NO的患者进行了分析，胸上段、胸中段、胸下段和腹段食管癌的淋巴结转移率分别为37．5％、32．5％、46．0％和70．O％，认为肿瘤的位置与淋巴结转移的发生率有关，并建议胸上段和胸中段食管癌患者不必预防性照射腹腔淋巴结，胸中段和胸下段食管癌不必预防性照射锁骨上区。Huang等通过对1077例食管鳞癌手术后淋巴结转移规律的分析，提出了更为详细的淋巴结预防照射区勾画建议：胸上段食管癌淋巴结预防照射区，上界包括颈段食管旁和双侧锁骨上区淋巴结，向下包括气管隆突下淋巴结；胸下段食管癌淋巴结预防照射区，上界包括气管隆突下淋巴结，下界包括胃左淋巴结和肝总动脉旁淋巴结；胸中段食管癌淋巴结预防照射区的确定应根据肿瘤位置，一般状况较好的患者宜较全面地包括纵隔内淋巴引流区。三、共识与展望食管癌的CTV应该尽可能覆盖全部需要杀灭的亚临床病灶，既不能因为个别次级肿瘤距离主瘤较远，而盲目地进行全食管或全纵隔照射；也不能因为次级肿瘤距离主瘤较近，过度地缩小外照射边界。比较精准的办法是利用PETCT、腔内超声等先进的影像手段对亚临床病灶进行检测与预判，再根据食管癌的病理类型、分化程度、T分期、肿瘤长度、淋巴结状态等，并参考患者性别、烟酒嗜好程度、上消化道肿瘤家族史等进行合理的CTV勾画，可以带来提高肿瘤控制率和减少并发症的双重受益。目前，食管癌亚临床病灶的确认仍然是放射肿瘤学家、病理学家和影像诊断学家关注的热点与难点。相信随着分子影像学与病理技术的紧密结合，对食管癌临床靶区的判断将更为精准，将有更多的患者能从放射治疗中获益。

.胃癌的临床分期中，T（浸润深度）和N（淋巴结转移）分期是重要的分期因子和预后因子，同时也是决定胃癌外科治疗的重要依据。近年来．影像诊断技术的发展，使日常诊疗能够高精确度地判明胃癌的浸润程度和波及范围，从而在手术前正确地判定胃癌的浸润程度并以此决定治疗方针。2010年第3版日本《胃癌治疗指南》（“指南”）在日常诊疗推荐的治疗方法选择流程图中，详尽地阐述了基于T分类的外科治疗的法的选择原则，为规范化、标准化治疗胃癌奠定了理论与实践基础。一、T1期胃癌的治疗2010年日本第14版《胃癌处理规约》（14版“规约”）将T1分成T1a（M）和T1b（SM）。T1外科治疗的基本原则是在保证不丢失根治性的前提下，充分将生活质量和低侵袭性考虑在内，合理选择治疗方法。早期胃癌预后良好，其5年生存率可达90%以上，随着早期胃癌诊断率的提高，内镜治疗比例的增加，日本早期胃癌中外科切除率为67.8%（5718例），采用内镜黏膜下切除术（EMR）和内镜黏膜剥离术（ESD）者占32.2%（2715例。EMR和ESD是以局部病灶切除为目标，切除范围以浸润深度计算，仅为黏膜和黏膜下层，与胃切除手术有着本质的区别，无法完成淋巴结的清扫任务。因此，T1的EMR和ESD手术是对无淋巴结转移阶段的早期胃癌病灶的处理方法。EMR和ESD作为日常治疗的绝对适应证为2cm以下cT1a分化型癌，溃疡（ul）（-），大体分型不计。基于回顾性研究的资料，“指南”中确立了扩大切除的适应证：（1）大于2cm、ul（-）、分化型pT1a；（2）小于3cm、ul（+）、分化型pT1a；（3）小于2cm、ul（-）、未分化型pT1a；（4）小于3cm、分化型、pT1b（SM1），同时，满足水平切缘和垂直切缘均阴性，淋巴管和静脉均无侵袭的条件时，为其适应证。ESD扩大切除的治疗，目前仍属于临床研究。针对（1）、（2）项的ESD的效果是否与外科手术等同的前瞻性随机的双盲性RCT（JCOG0607）研究正在实施中。未分化型胃癌（por.sig的总称）历来不做为内镜下治疗的对象，近年，Gotoda等对日本国立癌中心的5265例早期胃癌手术病例的大规模组织病理学的回顾性研究显示，无脉管侵袭的2cm以下、ul（-）的T1a期胃癌几乎无淋巴结转移。Hirasawa等的研究显示，上述条件下的未分化早期胃癌淋巴结转移为0（0/310）（95%CI：0～0.96），淋巴结复发的最大风险预测值为0.96%，提示，未分化型的胃癌符合上述条件者，内镜切除与外科手术能得到同样的预后效果。上述两个研究对象的背景条件分别是基于13版“规约”与14版“规约”，其病理标本切割宽度分别为7mm和5-7mm的结果。然而，内镜切除标本分别是要求在2mm和2～3mm条件下的检查，对于未分化型癌的内镜下切除，应特别注意有无溃疡和脉管侵袭，EMR和ESD术后标本的病理学检查是至关重要的。腹腔镜手术应用于早期胃癌的治疗已有20年。腹腔镜胃手术与开腹手术的比较研究结果提示，前者肠道功能恢复快、住院时间短，但手术时间长，术后并发症与开腹手术差异无统计学意义。关于长期效果，日本25个单位491例的统计分析显示，ⅠA期患者占93%，ⅠB期占5%，Ⅱ期占2%，中位随访时间23个月，仅6例复发．5年生存率为99.4%：不同组织学病期程度的无复发者5年生存率ⅠA期为99.6%，ⅠB期为100%，其与开腹手术相同。尽管腹腔镜手术具有低侵袭性，临床研究证明其有效，但终因其手术的技术高难，以及缺少大宗病例的RCT研究成果，所以，“指南”中未将其作为标准的日常诊疗方法．而作为临床研究方法。2006年，韩国KLGISSG开展针对腹腔镜与开腹手术的前瞻性比较性研究，主要以T1N0、T1N1和T2N0胃癌患者为对象；日本JCOG2008年开展对临床病期Ⅰ期胃癌的腹腔镜下幽门侧胃切除术的安全性Ⅱ期试验研究（JCOG0703），相继开展的关于有效性的Ⅲ期试验，即内镜治疗适应证以外的T1N0、T1N1和T2（MP）N0病例的Ⅲ期研究（JCOG0912）。这些循证医学研究的成果，对于抉择其在“指南”中的位置有帮助。T1期的外科治疗针对于EMR和ESD适应证以外的情况，采取D1或D1+、保留幽门胃切除、保留大网膜胃切除等保存功能等缩小手术，但在cN（+）的T1时，标准手术（D2）是应选方法。二、T2、T3和T4期胃癌的治疗“指南”的标准手术系指胃切除2/3和D2淋巴结廓清。标准手术主要针对可治愈切除的T2、T3和T4期胃癌，如有其他脏器浸润时（T4b）行联合脏器切除。第3版“指南”重新定义了胃癌的淋巴结廓清的D的定义。因日本14版“规约”废弃原来的解剖学N的分类，因此，新版D的定义是以手术方式规定的淋巴结廓清范围的分类。胃癌的外科手术治疗中D2廓清的胃切除手术为标准的治疗。D2手术的死亡率在2%以下。欧美的D1廓清对比D2廓清的RCT研究显示，5年生存率D2并未显示出优越性，同时术后死亡率高达10%以上。然而，15年的长期观察结果显示，D2廓清比D1廓清其局部复发率低，而且胃癌相关死亡率低。台湾和英国的D2和D3对D1廓清的RCT研究也证明了进展期胃癌D2廓清的价值。对于胃上部癌，D2廓清在“指南”中推荐No.10、11d完全廓清的脾切除术。然而，日本以外的研究并不支持。目前，日本关于脾切除的JCOG0110试验正在实施中。进展期胃癌的No.16的转移率文献报道为20%～35%，5年生存率为15%～35%。进展期胃癌No.16的预防性廓清效果RCT研究（JCOG9501）结果显示，D2与D2加保留迷走神经的PAND手术并发症、手术死亡率、5年生存率和无复发生存及复发形式比较．两者差异均无统计学意义（P＞0.05），预防性的腹主动脉周围淋巴结的廓清（D3）并未能改善治愈切除胃癌患者的生存率：日本JCOG9502是对于SiewertⅡ型食管胃接合部癌的左开胸开腹食管切除术和经食管裂孔食管切除术的比较性RCT研究，结果显示，两者在清扫淋巴结数、生存率、无病生存率和复发形式比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）．因此认为，对于食管浸润3cm以内的胃癌，经腹手术D2廓清为基本的手术方式；食管切缘在本研究中是以3cm为基本要求，但由于此部位癌及解剖学的特殊性，术中有必要病理学检查切缘，以确保切缘的阴性：JCOG9501和9502的研究证实，扩大廓清和扩大手术并无改善预后的价值。对于高度进展的进展期胃癌，为了谋求根治性，治愈切除的扩大手术在“指南”中定位于非标准手术，非标准手术主要含有联合脏器切除和D2以上淋巴结廓清。第14版“胃癌规约”中T4胃癌分成T4a（SE）和T4b（SI）亚分类，对于T4h无其他非治愈因子存在时，“指南”推荐浸润脏器的联合切除。Aha等胃切除9998例，其5年生存率中T4bN0为41.0%，T4bN1为25.0%，T4bN2为22.5%，T4bN3为10.9%．显示出脏器合并切除的治愈性效果。T4b能获得根治性切除，有改善预后和延长生命的作用。同样，对于No．16（+）的病例，无其他非治愈因素，D2加No.16清扫是可能达到Ro切除的。进展期胃癌的腹腔镜下手术及D2淋巴结廓清手术技术，在日本国内大的医疗中心业已成熟，但对于预后尚无循证医学水平的证据。2009年日本腹腔镜下胃切除研究会设计并开始了追踪进展期胃癌腹腔镜下手术与开腹手术安全性、根治性的RCT研究（JLSSG0901），以此寻求高层次的证明。进展期胃癌治疗的另一项重大进展是化学疗法（化疗）。近年来，有效的抗癌药物的涌现和RCT试验证据的出现．改变了传统以手术为中心的单一外科治疗模式，现今，针对治愈切除后预防微小残留肿瘤致复发的手术加化疗的综合治疗成为标准治疗方法。日本的ACTS-GC临床RCT研究是超越1000例的大规模的RCT研究，是对Ⅱ、Ⅲ期胃癌治愈切除后联合替吉奥（S-1）与单纯手术比较的研究，结果显示．前者优于单纯手术，从而使D2手术后S-1给药1年作为进展期胃癌标准的治疗方法。美国的INT0116和欧洲的MAGIC都显示出加用化疗或放疗比单纯手术具有改善预后的作用。术前辅助化疗（NAC）对于降期、提高手术切除率、缩小肿瘤和回避扩大手术具有临床价值，倍受关注。但尚无改善生存率的循证医学证据。因此，并不将其作为日常诊疗方式．而作为临床研究。NAC主要针对能切除、但复发风险高和不能切除可能性高的病例。但对NAC不敏感的病例，会使病变过程加速、手术机会丧失以致化疗后增加手术风险和并发症（组织脆弱化或骨髓抑制）的风险性。目前，日本正在进行中的JCOG0501临床研究是将8cm以上、3型和4型胃癌为对象进行S-1加顺铂（CDDP）的术前Ⅲ期化疗研究。三、不能切除或复发胃癌的治疗“指南”中明确规定，对于胃癌的非治愈手术有以缓解出血、狭窄症状为目的的姑息性手术和肿瘤减量、期待延长生命的减量手术。姑息性手术解决外科急症问题，有改善生活质量的作用：减量手术目前尚无证据显示其延长生命的作用。目前，日本和韩国共同进行的临床研究（JCOC0705/REGATTA），主要是探讨化学疗法与减量手术的优越性。本试验严格选择仅有一个非治愈因子的病例，是比较S-1加CDDP组与胃切除（D1）加S-1加CDDP组的优越性的临床试验。对于复发癌，日本的SPIRITS试验和JCOG9912试验提示，S-1加CDDP较单一的S-1给药有效。S-1与S-1加伊立替康（CPT-11）的比较研究的CC302/TOP-002并没有获得比S-1加CPT-11更为优越的结果。分子靶向药物治疗效果的RCT研究的Ⅲ期临床试验抗HER2抗体（trastuzumab）（TOGA试验）和抗VEGF抗体（vebatizumab）（AVAGAST试验）的研究结束。TOGA试验结果，HER2阳性的进展期胃癌584例，trastuzumab的并用，MST由11.1%增加至13.8%（HR：0.74，P=0.0046），证实胃癌分子靶向治疗药物的有用性。但AVAGAST试验没有证明vebatizumab的有效性。对于不能切除胃癌、复发性胃癌和治愈困难的胃癌患者，以化疗为中心的化疗、放疗及分子靶向治疗的综合治疗是需要的。另外，姑息性手术治疗应依据病情，合理选择适应证，有助于改善患者的生活质量。

2013-01-14 06:19来源：国际肿瘤学杂志作者：阴 骏 等食管癌发病率占全部恶性肿瘤的第8位，全世界每年约有48万新发病例。我国是食管癌的高发区，每年平均死亡15万人，占全部恶性肿瘤死亡的第4位。目前食管癌的首选治疗方法仍然是手术，早期术后5年生存率达90%，但在医院就诊时患者中绝大多数为中晚期，可手术者仅占20%，术后5年生存率20%-30%，在过去25年，食管癌总生存率没有明显提高。任何单一治疗方式都难以大幅度提高其疗效。有目的、有计划地合理安排综合治疗程序已受到广泛重视。1 术前放疗若癌已外侵或是与邻近器官有黏连，外科手术不易彻底切除或不能切除，还有增加癌扩散和种植的危险。术前进行适量的放疗，可以使瘤体缩小，降低癌细胞生命力，使肿瘤周围小血管及淋巴管闭塞、周围组织纤维化，提高局部切除率及降低转移率，提高生存率。刘彦中等将864例Ⅲ期食管癌患者分为两组。放疗组526例采用术前放疗及手术治疗，对照组338例单纯手术治疗。放疗组根治性手术切除率、1年生存率明显高于对照组（P＜0.01），术后并发症及5年生存率两组差异无统计学意义（P＞0.05）。结果表明Ⅲ期食管癌术前放疗可以提高根治性手术切除率，不增加术后并发症，并改善近期预后。刘全喜一项研究中观察组予术前40 Gy放疗并于2-3周后行左胸小切口食管癌根治术，对照组行常规切口食管癌根治术。结果表明观察组可提高近期生存率，并减少术后并发症。2 术前同期放化疗目前为止在食管癌的辅助治疗中术前同期放化疗所取得的效果较为显著。首先，放化疗同时可以兼顾肿瘤局部和可能存在的微转移灶。其次，一些化疗药具有放疗增敏作用，同期使用可减少放疗剂量以减低不良反应，提高治疗的依从性和疗效。对于局部晚期患者，术前放化疗可使肿瘤缩小、分期降低，手术切除率提高，有望提高远期生存率。Stahl等一项Ⅲ期临床试验结果表明，与术前化疗相比，两组的手术切除率无差异，但术前放化疗组有更高的病理完全缓解（complete pathological response，pCR）率及清除淋巴结阴性率（分别为15. 6%：2.0%和64.4%：37.7%），并且术前放化疗组3年生存率从27.7%提高至47.4%。另一项Ⅲ期临床试验认为术前放化疗较单纯手术提高了中位生存时间及5年生存率（分别为4.48：1.79和39%：16%）。近年来多项Meta分析结果也证实，与单纯手术治疗比，术前同期放化疗+手术明显延长患者的1、2、3年生存率，降低局部复发率，使死亡风险下降，但不能降低手术后并发症的发生率。同期放化疗未缓解者接受手术挽救治疗，与未接受手术相比，中位总生存期提高11.2个月，因此，挽救手术是同期化放疗未缓解者的有效治疗选择。国内外前瞻性临床研究发现pCR与生存率有明显关联。pCR已成为判断食管癌预后的一项重要指标。Diaz等设计一项临床研究，73例食管癌患者接受术前顺铂十氟尿嘧啶+放疗（50.4 Gy），临床完全缓解率为54%，其中有25例接受了序贯手术治疗，pCR为32%，另外16例不能手术患者追加一个周期化疗和10 Gy放疗，中位生存时间为10. 33个月，2、5年生存率为22%和16%，对生存时间产生显著影响的因素是临床完全缓解率。因此在食管癌综合治疗中进一步提高pCR是下一步临床研究的关键所在。3 术后放疗根治性食管癌术后放疗的目的是消灭亚临床病灶以提高生存率。术后放疗分为2种情况：一种是手术未能将癌组织彻底切除，术后放疗进一步消灭残存的癌组织。另一种情况是根治术后预防性放疗。现有的证据尚不能肯定食管癌根治术后预防性放疗的优劣性，但淋巴结转移个数是影响食管癌患者生存率的因素之一。Schreiber等的一项Ⅱ期临床试验包括1046例食管癌患者，其中683例行单纯放疗，363例接受术后放疗，结果表明按美国癌症联合会（Americanjoint Committee on Cancer，AJCC）分期Ⅲ期以上患者术后放疗可提高3年生存率和疾病特异生存率，但对于Ⅱ期患者则无明显优势。目前认为术后预防照射对于姑息手术患者、Ⅲ期患者和淋巴结转移阳性患者有益，可以提高生存率。4 术后同期放化疗大多数食管癌术后辅助放疗的临床研究并没有取得令人满意的结果，因此将其与化疗联合应用，以期能成为术后患者更好的治疗选择，改善生存期。Bedenne等研究表明，与根治性放化疗比较，术后放化疗在局部控制率上有显著提高。美国西南肿瘤协作组（INT）0116研究证明，术后辅助放化疗能提高总生存率（P=0.004）、无瘤生存率（P＜0.001），认为N1期食管癌的术后辅助性治疗最理想的模式是手术后放疗+化疗。大多数食管癌患者术后全身条件较差，难以耐受放化疗。所以，术后放化疗应根据患者的具体情况有选择地实施。Ⅱ、Ⅲ期食管癌对术后同期辅助放化疗耐受性好，推荐行术后同期放化疗。5 同期放化疗单纯同期放化疗常用于临床分期较晚、下咽、胸上段占位、有脏器功能限制及不愿意接受手术的食管癌患者。目的是希望利用放疗与化疗的互补和协同作用，提高局控率，减少远处转移，从而提高生存率。其价值在多项临床试验得到了肯定。Wong和Malthaner一项Meta分析结果认为，与序贯放化疗比较，同期放化疗能提高食管癌患者总生存期、无瘤生存期及局控率。根治性放化疗与传统手术切除比较，食管鳞癌的总生存率及无瘤生存率差异无统计学意义，更肯定了根治性放化疗在食管鳞癌治疗中的地位。其中一些临床研究甚至还认为，行术前放化疗的患者，如肿瘤临床缓解明显，消退良好，应改为行根治性放化疗，而不推荐行序贯的手术治疗，因为序贯手术反而会提高与治疗相关死亡风险，而当肿瘤对放化疗不敏感时，可选择行序贯手术挽救治疗。同期化放疗治疗食管癌具有保留器官、提高患者生活质量的优点，较单纯放疗降低局部复发率，延长了生存期，目前同期放化疗已成为美国和欧洲等国家的局部非手术治疗食管鳞癌的标准方案。6 联合新靶点药物的同期化放疗近年来分子靶向药物联合放化疗综合治疗是肿瘤治疗的热点，常用的分子靶向药物包括抗上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）药物、酪氨酸激酶抑制剂、抗HER-2单克隆抗体、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂、环氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂等等。6.1ECFR单克隆抗体食管癌表达阳性率在50%-80%，EGFR靶向抑制剂通过阻断与EGFR相关的多条信号途径来提高肿瘤细胞的放射敏感性。Safran等选择食管癌57例，给予西妥昔单抗联合紫杉醇、卡铂化疗，同期配合50.4 Gy放疗，结果40例达到完全缓解，并未增加治疗相关不良反应，提示西妥昔单抗可能对放化疗具有一定的增敏作用。6.2酪氨酸激酶抑制剂Ferry等报道使用吉非替尼治疗27例晚期食管腺癌，其中70%曾经接受过化疗，口服吉非替尼250 mg/d，结果13%达部分缓解，29%达稳定，中位进展时间1.9个月，治疗后肿瘤组织基因分析发现与细胞增生和凋亡途径有关的基因表达下调。Rodriguez等一项Ⅱ期临床试验中患者接受术前放化疗，顺铂20 mg/m2，第1～4天，氟尿嘧啶1 000 mg/m2，第1天，放疗30 Gy/20 f，每日2次，放化疗后4-6周行手术治疗，术后6-8周再行放化疗，方案同术前，术前及术后放化疗同期口服吉非替尼（250 mg/d）且术后维持2年，实验组与未使用吉非替尼组对比，除了有轻度皮疹和腹泻并没有增加其他不良反应，而出现腹泻症状患者有预后良好的趋势。另一Ⅱ期临床试验报道厄罗替尼（150 mg/d）单药治疗食管癌22例，4周后部分缓解2例，稳定10例，进展10例，提示厄罗替尼疗效肯定。6.3抗HER-2单克隆抗体据报道C-erbB2高表达的阳性率在10%左右。对HER-2阳性食管腺癌患者，Safran等在紫杉醇+顺铂方案中加入曲妥珠单抗联合放疗，每周顺铂25 mg/m2、紫杉醇50 mg/m2，同期放疗50.4 Gy，共治疗6周。未见不良反应增加，而疗效增加。6.4VEGF抑制剂VEGF在许多恶性肿瘤组织中呈高表达，并与侵袭转移和不良预后等生物学行为关系密切。Shah等选择20例失去手术指征的晚期食管癌患者，联合应用贝伐单抗、伊立替康、顺铂治疗，疾病控制率达到87%。除贝伐单抗外，血管内皮抑素也是一种多靶点的血管生成抑制剂，可特异性地作用于内皮细胞尤其是微血管的内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，从而抑制血管生成和肿瘤生长。6.5COX抑制剂COX是催化花生四烯酸氧化合成前列腺素过程中一个重要的限速酶，其中COX-2已被证实在多种肿瘤尤其是消化系统肿瘤组织及相应的肿瘤细胞株中表达明显上调，并被看作是肿瘤形成的早期事件之一。在COX-2抑制剂中，目前最具代表性的药物是塞来昔布。临床研究组织包括Anderson癌症中心Ⅱ期临床研究表明，COX-2抑制剂与化放疗联合治疗局部晚期食管癌，初步显示其安全性高，在食管癌新辅助治疗及维持治疗中的疗效有一定优越性。分子靶向治疗的应用为食管癌患者生存期的延长及生存质量的改善带来了可能。食管癌是一个复杂的疾病，有很多潜在的靶点可以被阻断或抑制，随着研究的深入，针对分子靶点的新一代抗肿瘤药物凭借其特异性和靶向性，将成为食管癌治疗的主要研究方向。7 结语食管癌预后较差，合理制定个体化多学科综合治疗方案可提高生存期并提高其生活质量。需要有新的治疗手段来提高晚期、复发或转移食管癌的生存期和生活质量。抗癌新药的不断出现和分子靶向药物的开发研究并投入临床应用使食管癌综合治疗的前景更加广阔，将手术、放疗、化疗、分子靶向治疗等治疗手段有计划、合理的结合，发挥各自的潜能，优势互补、协同作用，期望会在食管癌治疗中带来突破。

关于术后化放疗在可切除性胃癌中的临床应用，最早报道于1979年Dent等的随机临床研究，但关于化放疗最早的几个临床试验都未能证明其在可切除胃癌中的优势。2001年，美国西南肿瘤组（southwest oncology group，SWOG）报道的大型Ⅲ期随机临床试验（SWOG9008/INT0116）是化放疗在胃癌治疗中的一项具有里程碑意义的临床研究。这项研究使得化放疗成为美国局部进展期胃癌的标准治疗方案。但是，由于入组的胃癌患者超过90%的患者施行的是D0或D1根治术，故该研究并不能证明化放疗有助于改善D2根治术后患者的远期生存率。2005年，韩国的一项前瞻性对照研究采用了与INT0116相同的化放疗方案，进一步证明，化放疗能为接受D2根治术的患者带来显著的生存优势。目前，胃癌化放疗中最经典的方式为术后化放疗，其相关研究报道亦较多。一、术后化放疗治疗方案1.氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸联合区域性放疗：INT0116试验与韩国的大型单组前瞻性对照研究用相同的方案分别证明，化放疗能分别显著改善接受D0、D1与D2根治术（R0切除）的胃癌患者远期生存率。该方案已经成为美国局部进展期胃癌的标准治疗方案。治疗组中患者接受每月1个周期的静脉化疗（氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸）.共5个周期，同时在第2和第3周期联合45 Gy的同步放疗。INT0116试验中，90%的患者接受D0、D1根治术，术后化放疗组（281例）与单纯手术组（275例）3年总生存率分别为50%和41%（P=0.005），无病生存率分别为48%和31%（P＜0.001），其10年随访分析结果显示，术后化放疗对弥漫型胃癌无效。韩国试验中，D2根治术后化放疗组与单纯D2手术组相比，5年总生存率分别为57.1%和51%（P=0.0198）.无病生存率分别为54.5%和47.9%（P=0.0161）。近年来，多项关于D2根治术后辅以上述化放疗方案的临床研究表明，其能有效降低胃癌患者的局部复发率。因此，对于行R0切除后的局部进展期胃癌患者，此方案为术后化放疗的首选。2.顺铂加卡培他滨联合区域性放疗：荷兰学者Jansen等开展了多项Ⅰ、Ⅱ期临床试验，研究胃癌术后患者接受放疗联合顺铂加卡培他滨这两种化疗药物的最大耐受剂量。试验中，人组的31例胃癌患者在D1、D2根治术后首先接受2周的诱导化疗（卡培他滨），间歇1周后，再接受连续5周的化放疗（顺铂加卡培他滨联合45 Gy的区域性放疗）。经过14.4个月的中位随访期后，11例患者死亡，20例患者仍然存活，其化疗毒性也是可以耐受的。正在进行的Ⅲ期临床研究试验CRITICS研究，将进一步研究修改最佳药物剂量的方案并阐明其疗效。而另一项Ⅲ期临床试验ARTIST将比较对D2根治术后行化放疗（卡培他滨加顺铂联合放疗）和术后单纯化疗（卡培他滨加顺铂）的疗效，研究终点为3年无病生存率。3.卡培他滨联合区域性放疗：荷兰学者Jansen等研究了胃癌术后予单药卡培他滨联合区域性放疗的化放疗方案：胃癌患者术后首先接受为期2周的诱导化疗（卡培他滨），间歇1周后，开始为期5周的化放疗，包括口服剂量逐渐上升的卡培他滨（650～1000 mg/m2，每日2次，每周5d）和45 Gy的区域性放疗：结果表明，试验中最高剂量的卡培他滨对于胃癌术后患者来说是安全并可以良好耐受的。另外，Dikken等对比研究胃癌术后化放疗与术后化疗后，将此方案也选做术后化放疗组的治疗方案之一。此方案最终的疗效还需进一步的Ⅲ期临床研究加以评估。4.术后ECF方案（表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶）加区域性放疗：2006年.MAGIC试验被报道后，围手术期ECF方案化疗成为欧洲治疗胃癌的一线治疗方案。澳大利亚学者Leong等最近报道了一项研究结果，他们选取了54例T3、T4或N+的局部进展期胃癌患者，术后给予3个疗程的ECF方案化疗，并在第1和第2疗程之间加入45 Gy放疗和同步氟尿嘧啶静脉化疗，患者术后3年总生存率为61.6%。已经启动的Ⅲ期临床试验将对此方案与INT0116方案进行综合比较。5.术后氟尿嘧啶联合全腹放疗（WAI）：Baeza等的一项单组非对照研究中选取了52例有淋巴结累及或浆膜累及的胃癌患者在术后给予化放疗，患者术后接受21 Gy的全腹放疗和24 Gy对肿瘤床的冲击放疗，在放疗的第1周与第5周每周5d静脉注射氟尿嘧啶[450-500 mg·（m2）-1·d-1]，或在放疗过程中持续静脉灌注氟尿嘧啶[200-300 mg·（m2）-1·d-1]；结果显示，患者术后5年总生存率为54%。该试验较高的远期生存率为我们给胃癌患者寻求最佳的术后辅助化放疗方法提供了参考。二、术前化放疗方案术前化放疗是近年来新兴的一种化放疗方案.超过50%的进展期胃癌患者手术无法达到R0切除，因而在术后不适合行化放疗。与术后化放疗相比，未经历手术的患者能更好地耐受化放疗的不良反应，同时术前化放疗不仅能降低肿瘤分期，为R0手术提供机会，还有助于降低肿瘤复发率，提高患者远期生存率。另外，胃癌患者在手术前解剖结构尚未发生改变，因此，术前化放疗中放疗区域的定位更加准确。总而言之，术前化放疗治疗进展期胃癌的策略是一种极具潜力的研究方向，但因目前尚缺乏大规模的Ⅲ期临床试验结果，最佳的治疗方案仍有待进一步随机临床研究的探索。1.氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和顺铂诱导加顺铂、依托泊苷联合区域性放疗：Stahl等在一项Ⅲ期临床随机对照试验中，对119例分别接受术前化疗和术前化放疗的局部晚期胃食管结合部腺癌患者的疗效进行了比较.试验中，化放疗组在术前经历12周的诱导化疗（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和顺铂）后，接受为期3周的化放疗，包括静脉化疗（顺铂和依托泊苷）和30 Gy的区域性放疗：化放疗结束3到4周后手术：研究结果显示，对于胃-食管连接处腺癌，术前化放疗组与术前化疗组相比.两组的完全病理学缓解率分别为15.6%和2.0%（P=0.03），3年生存率分别为47.4%和27.7%（P=0.07）。因此，该试验为化放疗在胃食管结合部腺癌患者中的应用提供了循证依据.但最佳的配伍方案仍有待进一步研究。2.氟尿嘧啶、顺铂和紫杉醇诱导加氟尿嘧啶和紫杉醇联合区域性放疗：美国德州MD安德森肿瘤中心的胃癌专家Ajani等的一项单组非对照临床研究中，41例局部可切除性胃癌患者在术前接受以紫杉醇为基础的化放疗，治疗方案包括1～2个疗程的诱导化疗（氟尿嘧啶、顺铂和紫杉醇），以及5周的化放疗（45 Gy的放疗加氟尿嘧啶和紫杉醇）；最终40例患者（98%）接受了手术治疗，32例（78%）为R0切除；完全病理学缓解率为20%，部分缓解率为15%；经过36个月的中位随访期后.28例患者（68%）仍然存活。3.氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和顺铂诱导加氟尿嘧啶联合区域性放疗：Ajani等的一项单组临床研究中选取了33例局限性胃癌患者，术前接受1～2个疗程的诱导化疗（氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸加顺铂）后，续以5周的化放疗，包括45 Gy的区域性放疗和同步氟尿嘧啶静脉化疗，疗程结束后接受手术治疗：结果显示.28例患者（85%）接受了手术治疗，23名为R0切除，完全病理学缓解率为30%.部分病理学缓解率为24%，2年生存率为54%。4.氟尿嘧啶和顺铂诱导加氟尿嘧啶和紫杉醇联合区域性放疗：Ajani等开展的一项多中心Ⅱ期临床试验，评估以氟尿嘧啶、亚叶酸、顺铂和紫杉醇4种化疗介质为基础行胃癌术前化放疗的疗效。研究中，43例胃癌患者在术前接受1～2个疗程的诱导化疗（氟尿嘧啶和顺铂）后序贯化放疗（45 Gy的区域性放疗加以氟尿嘧啶和紫杉醇为基础的静脉化疗），疗程结束后接受手术治疗；最终，36例患者（83%）接受了手术治疗，27例（63%）为R0切除，完全病理学缓解率为26%，所有患者的中位生存时间为23.2个月。三、化放疗联合术中放疗术中放疗，即对手术中定义的放疗区域进行放射治疗。相对于外照射治疗而言，术中直视下进行放射治疗可缩小患者接受的放疗区域，增加肿瘤的照射剂量，同时对于剂量限制性和不需照射的器官可被移开至放疗区域以外，其最终目的是降低肿瘤的局部复发率，从而提高患者的远期无病生存率。胃癌的术中放疗多联合术后外照射治疗，主要针对肿瘤局部复发风险较高的患者。但术中放疗的实施需要手术室配备有移动式的放疗设备；同时，其操作过程复杂，手术时间延长等因素使得目前这种治疗方法的临床研究开展的比较局限。1.术中放疗加术后氟尿嘧啶、顺铂、多西他赛和甲酰四氢叶酸联合区域性放疗：Fu等在94例局部进展期胃癌患者中比较了术中放疗序贯术后化放疗（46例）与单纯术后化放疗（51例）之间的疗效差异，前者于D2根治术中完成胃切除和淋巴结清扫后在进行消化道重建之前，接受12～15 Gy的术中放疗，术后接受39.6 Gy的放疗与同步化疗（氟尿嘧啶、顺铂、多西他赛和甲酰四氢叶酸），化放疗结束后，再接受4～6个疗程额外的化疗（氟尿嘧啶、顺铂、多西他赛和甲酰四氢叶酸）：结果显示，术中放疗的加入能明显改善接受D2根治术联合术后化放疗的胃癌患者其肿瘤局部复发控制率（中位随访24个月，77%比63%，P=0.05）。2.术前氟尿嘧啶联合区域性放疗加术中放疗：Lowy等的一项单组临床试验中，23例局部进展期胃癌患者.在术前接受以氟尿嘧啶为基础的化放疗（为期5周，包括45 Gy的放疗加同步氟尿嘧啶静脉化疗）后，有19例患者（83%）接受了D2根治术与术中放疗，其中18例为R0切除；术后2例（11%）达到完全性病理学缓解，12例（63%）达到明显部分病理学缓解。3.术前化疗（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、阿霉素和顺铂）加术中放疗加术后区域性放疗：Weese等学者研究了术前化疗序贯术中放疗序贯术后外照射治疗在局部进展期胃癌患者中的治疗疗效。研究中，15例局部进展期胃癌患者术前接受4药联合的术前化疗（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、阿霉素和顺铂），随后行手术治疗，术中探查为透壁性肿瘤或淋巴结阳性的患者在胃切除过程中接受剂量为10 Gy的术中放疗，术后4周，再接受总量为45 Gy外照射治疗，最终9例患者接受了术中放疗：经过27个月的中位随访期后，10例患者（67%）至随访结束时仍未复发。其结果表明，此治疗方案不仅能在术前使肿瘤分期下降，并且能降低肿瘤局部复发率，延长患者远期生存时间。四、研究前景与展望2001年，INT0116临床研究结果的报道，使得化放疗的辅助治疗方法成为胃癌研究的热门话题。对于胃癌的术前化放疗，目前尚缺乏大型Ⅲ期临床试验结果支持其远期生存优势，术前化放疗治疗进展期胃癌的策略仍是一种极具潜力的研究方向。目前，欧洲、日本等国家仍然将化疗作为胃癌手术前后的一线辅助治疗方法，而化放疗作为一种相对新型的治疗策略与化疗相比，究竟能否提高胃癌患者的远期生存率仍待进一步探索。Stahl等2009年报道的Ⅲ期临床随机对照试验虽然因入组缓慢而提前关闭，但其最终的研究结果仍支持化放疗。正在进行的一项Ⅲ期临床试验ARTIST试验将比较胃癌术后以卡培他滨和顺铂为基础的化放疗与化疗在D2根治术后3年无病生存率的差异。另外，新型放疗技术的应用使得对胃癌的治疗更加有的放矢，近年来对各种放疗增敏剂的研究旨在寻找最佳的化放疗配伍方式。如新型放疗技术调强适形放射治疗（IMRT）是近年来新兴的一项革命性的放疗技术。它的出现解决了传统的三维适形放疗中肿瘤内部放疗剂量不均匀的问题，特别是对敏感组织的保护，IMRT是目前放疗技术的最佳选择。德国学者Boda-Heggemann等开展的一项队列研究表明，IMRT联合Xelox化疗方案与传统的三维适形放疗（3D-CRT）联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸相比，前者具有更好的远期生存优势。多项报道表明，胃癌术后接受化放疗治疗的患者，IMRT相比3D-CRT能够明显减小放疗引起的肾脏毒性。而对于放疗增敏剂的使用.最新的NCCN指南明确表示，给予放疗的胃癌患者需辅以氟尿嘧啶类为基础的放疗增敏剂。各种新型放疗增敏剂，如多西他赛、木犀草素（luteolin）、吉非替尼（gefitinib）、阿柔比星等，在各项研究中也被证实能在胃癌患者的治疗中获得明显疗效。胃癌患者术后的长期生存率是决定所选治疗方法疗效的主要评判标准。尽管目前化放疗的研究已经取得了突破性的进展，但是应用化放疗方案辅助治疗局部进展性胃癌在全世界范围内的应用还是存在很多障碍，即使在美国，大部分局部进展期胃癌患者仍未接受化放疗治疗，Enestvedt等开展了一项研究，调查在美国俄勒岗州局部进展型胃癌患者接受化放疗治疗的情况.发现即使在2001年INT0116报道后接受化放疗治疗的局部进展期胃癌患者也仅达到36.8%。总之，化放疗作为胃癌的辅助治疗方法.能明显改善可切除性胃癌患者的远期生存率，但最佳的化放疗方案仍有待业内学者的进一步研究。随着未来研究的逐渐深入，化放疗在胃癌中的治疗将进入一个全新的时代！

胃癌发展过程中各阶段化疗药物及方案的选择2013-01-05 06:28来源：中华胃肠外科杂志作者：刘 天舒胃癌是世界范围内严重影响人类健康的重大疾病。据统计，中国和日本胃癌发病率最高，占全球新发病例一半以上。目前，胃癌唯一的根治性治疗手段仍是手术，但由于大部分患者初诊时分期较晚，只有25%-40%的患者可以接受根治性手术；而既往报道中接受根治性手术的进展期胃癌.也有高达60%的复发率。随着近年来多学科综合治疗的观念深入人心，综合治疗已贯穿了胃癌的整个治疗过程.尤其在胃癌发展的各阶段使用化疗药物，给患者带来了切实的生存获益。本文着重谈论胃癌各阶段化疗药物及方案的选择。一、胃癌根治术后的辅助化疗2000年以前，胃癌术后的辅助化疗并不被普遍接受：2000年以后，无论是Meta分析还是大样本的随机对照Ⅲ期研究结果，均提示患者术后辅助化疗有一定的生存获益。ACTS-GC研究是一项在日本进行的Ⅱ-Ⅲ期胃癌D：术后替吉奥（S-1）单药辅助化疗对比单纯手术治疗的Ⅲ期随机对照临床研究，是一项获得阳性结果的研究：接受S-I辅助治疗的患者较单纯观察的患者3年无病生存期（disease free survival，DFS）提高了12%（72.2%比59.6%，HR=0.62，95%CI：0.50-0.77）。由于随访时间相对较长，该项研究在2010年的欧洲肿瘤年会（ESMO）上报道了5年的随访结果：两组患者5年总生存率（OS）分别为71.7%和61.1%（HR=0.67，95%CI：0.54-0.83），5年DFS分别为65.4%和53.1%（HR=0.65，95%CI：0.54-0.79）；即S-1单药作为辅助化疗有减缓复发、提高生存率的价值。鉴于该项研究结果的发表.日本胃癌诊疗规约才开始将S-1作为胃癌D2根治术后的常规辅助治疗。韩国的Bang在2011年ASCO上报道了CLASSIC的研究结果。这是一项在亚洲（韩国、中国大陆和中国台湾）进行的胃癌D2根治术后评价希罗达联合奥沙利铂（XELOX方案）辅助化疗的Ⅲ期临床研究，共有1024例患者（包括Ⅱ期、ⅢA和ⅢB期）随机接受8个疗程XELOX方案治疗或单纯观察；XELOX组3年DFS较单纯观察组显著改善（74%比60%，HR=0.56，P＜0.01），而且在各个亚组中（Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB期），XELOX组与单纯观察组比较，差异都有统计学意义（P＜0.01）。该研究为胃癌根治术后的辅助治疗又提供了一项具有高级别循证医学证据的选择方案。上述两项研究奠定了当今胃癌术后辅助化疗的地位.尤其对于D2手术后者，无论是接受12个月的S-1单药治疗、或是6个月的XELOX方案，都能使3年DFS有12%以上的提高：从进一步的分层分析中发现，对于分期相对较晚的Ⅲ期患者，强度更高的双药联合方案有比较好的降低复发及提高生存的优势。二、胃癌的姑息化疗胃癌姑息化疗所获得的生存期正在不断被延长，与最佳支持治疗相比，生存获益已接近1年。主要是源于各种有活性的药物的出现。氟尿嘧啶（5-FU）和铂类药物作为胃癌姑息治疗的基础用药，依然在发挥作用并继续被更新。在治疗策略上，胃癌的姑息化疗近年来也发生了变革，二线化疗已被认同可以发挥生存获益的优势；一线维持化疗、两药和三药联合方案的选择和应用，都成为讨论的热点：靶向治疗正逐步走向胃癌的姑息治疗，并为延长患者生存带来曙光。1.胃癌的姑息一线化疗：5-FU类、铂类、蒽环类和紫杉类药物的各种联合，均已成为胃癌姑息一线化疗的选择。在所有这些Ⅲ期研究中，大多数选用的对照组方案为5-FU和顺铂（DDP）的FP方案，随着ML17032研究结果的出现，目前已越来越多地使用卡培他滨替代5-FU的XP方案。源于日本的研究则大多采用S-1单药作为对照组的选择。从这些对照组的选择上来看，口服5-FU类药物、卡培他滨或者S-1，已成为胃癌治疗的基本用药。铂类药物除了DDP是胃癌化疗的基础用药外，近年来联合奥沙利铂的方案如卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）、S-1联合奥沙利铂（SOX）、表阿霉素联合奥沙利铂和卡培他滨（EOX）和多西他赛联合奥沙利铂（DOX）等，都获得了研究证据，也都已走人临床实践中。关于紫杉类药物在晚期胃癌上的应用.作为循证医学最强证据的当属V325研究，该研究探讨了DCF方案的疗效及毒性，并获得了阳性结果。多西他赛是近10年来美国FDA获批的一个新的可用于晚期胃癌治疗的细胞毒药物。但是，尽管已获得一个阳性的Ⅰ类证据，但由于该方案毒性大，限制了其在临床上的广泛应用。以后陆续出现了很多改良的方案，将原多西他赛的推荐剂量由75 mg/m2逐渐减量，或改成周剂量使用，随之3-4度的骨髓抑制以及黏膜炎等不良反应的发生率明显降低。2011年ASCO会议上发表了日韩进行的一项名为START的Ⅲ期研究的更新数据.该研究中S-1联合多西他赛的方案中多西他赛的剂量只有40 mg/m2，但是该方案显示出相当好的疗效，OS达到13个月，3-4度的不良反应发生率相当低。笔者在近1年的临床实践中切实感受到，该方案在治疗晚期胃癌患者中凸显出高效低毒的特点，值得推广。紫杉醇在胃癌中的研究证据相对较少。目前，北京肿瘤医院沈琳教授牵头的一项全国多中心的Ⅲ期研究，旨在比较紫杉醇联合希罗达与顺铂联合希罗达在晚期胃癌一线化疗中的疗效，预计明年会有相应的结果。关于靶向药物在晚期胃癌上的应用 目前结果比较好的是针对Her2扩增的胃癌的靶向药物赫赛汀。ToGA研究奠定了赫赛汀联合化疗在Her2扩增的晚期胃癌上的治疗地位，该研究也对胃癌中Her2检测的标准化进行了全球的统一制定。2.晚期胃癌的二线治疗：Herrmann等的小样本回顾性分析显示，接受二线化疗甚至三线化疗的晚期胃癌患者有更长的生存期（14.5个月比6.0个月），其他一些回顾性分析也有类似结果。2011年ASCO会议上，韩国学者报道了他们的Ⅲ期研究结果，193例接受过一线治疗的晚期胃癌患者，分为二线治疗组及最佳支持治疗组，选择3周方案的多西他赛或2周方案的伊立替康为二线治疗方案，结果显示，二线化疗可耐受，且生存差异有统计学意义（5.1月比3.8月，HR=0.63.P=0.004）。目前，晚期胃癌二线化疗的生存获益逐渐被认可，但二线方案的选择尚无高质量临床试验证据。考虑到患者的耐受性及既往用药情况，推荐选择一线治疗未使用过的药物，并尽量选择不良反应可耐受的治疗方案。三、局部进展期胃癌的新辅助化疗这部分胃癌患者在临床占很大比重。日本胃癌学会的JGGA分期系统，详细规范了腹膜转移及腹腔细胞学检查，腹腔镜术前检查协助分期也得到了推荐。但目前发表的胃癌新辅助化疗临床研究，多根据腹部CT及胃镜进行胃癌术前分期，可能存在临床分期判断与实际情况不符的情况，影响结果的可靠性。新辅助化疗方案的选择参考晚期一线化疗，原则是选择有效率高、短期内能达到降期目的的方案。最为大家熟悉的Ⅲ期试验是2006年发表的MAGIC研究，该研究纳入503例患者，包括74%的胃癌和11%的胃食管结合部癌以及14%的低位食管癌，围手术期化疗组Ro切除率明显提高（79%比69%，P=0.018），OS也明显延长（5年生存率36%比23%）。欧洲的FFCD-9703试验采用了5-FU联合DDP的围手术期化疗方案，5年生存率也有明显提高（38%比24%），但其入组人群中仅25%为胃癌（64%贲门癌，11%低位食管癌），影响结果的解读。单纯的新辅助化疗，目前有些小样本的Ⅱ期临床试验报道，但结论并不统一。2009年Schuhmacher等报道了一项纳入144例进展期胃癌患者的试验，接受5-FU联合DDP化疗的术前化疗组，治疗后T分期和N分期均有下降，提示新辅助化疗有降期获益。但长期随访结果显示，新辅助化疗组无明显生存获益（P=0.466）。我们2010年发表了一篇关于胃癌新辅助治疗的Meta分析，共纳入2271例患者，结果显示，联合术前化疗可带来肿瘤降期及手术切除率的提高，并可带来生存获益（OR=1.27，95%CI：1.04-1.55），但对设计方案为接受术前化疗而不行术后化疗的试验进行亚组分析发现，这一亚组手术切除率的提高并未转化为生存期的延长（OR=1.20，95% CI：0.80-1.80）。故目前尚无证据证实，术前化疗可取代术后化疗，推荐行围手术期化疗。在胃癌发展的各阶段，化疗已贯穿全程，并带来了切实的生存获益。但目前胃癌总体生存率仍不理想，如何通过临床分期、病理类型和分子生物学技术等手段，将胃癌患者区分开来，真正实现个体化治疗，得到最大获益，尚需要进一步探索。

放疗治疗肝癌由来已久，但是由于放疗导致的肝损伤以及全肝对放射线的耐受量较低，因此放射治疗对肝癌的应用受到制约。近年来，随着影像技术的发展和放疗技术的不断进步，图像引导的放疗技术、呼吸运动相关的器官运动追踪技术的应用以及对部分肝体积放疗耐受剂量的重新认识，肝癌能实施精确放疗，大剂量照射，明显提高了肝癌放疗的疗效，由此对放疗在肝癌中的治疗作用及地位有了新的认识。1 肝癌的放射耐受量放疗导致的肝损伤通常发生在放疗后1-3个月，表现为肝肿大、腹水、转氨酶升高等，称之为放射性肝损伤（radiation-induced liver disease，RILD）。放射性肝损伤通常可自行修复，或者经治疗后恢复，但是也可以导致肝衰竭、肝炎复发、肝功不全等。全肝照射28Gy，每次2Gy，发生RILD的危险性为5%。照射剂量太低，不足以杀死肝癌细胞，若只进行部分肝照射，则不受照射的肝脏不发生放射性肝损伤，就可能提高照射部分的剂量，从而控制肿瘤。放射性肝损伤的组织学特点为静脉闭锁，肝小叶中央不同程度的肝细胞变性、坏死，肝细胞索紊乱：中央静脉及血窦扩张、淤血：胆管周围可见炎性细胞浸润，肝小叶内亦可见散在炎细胞浸润：中央静脉及血窦周围可见胶原纤维沉积：汇管区内胶原纤维沉积明显。放射性肝炎和肝损伤的病理生理并没有完全明确。随着放疗剂量的增加和照射体积的增大，放射性肝损伤的程度加重。全肝常规放疗30-35Gy（2Gy/次）即可导致放射性肝炎，但是如果只是部分肝脏受到照射，其耐受剂量可高达90Gy而无肝损伤的表现：未照射肝脏体积增大并补偿了受照射肝脏出现的肝功能不全。因此大剂量照射后的肝脏2～3个月后CT显示受照肝叶萎缩，而未照射部分增大。最近Michigan大学报道对204例患者进行部分肝照射，最大剂量高达90Gy（2次1d，每次1.5～1.65Gy），只有19例发生了放射性肝损伤，说明部分肝照射只有给予很高的剂量时才产生严重的并发症。研究者运用NTCP模型分析显示：发生5%和50%的放射性肝损伤的全肝平均剂量分别为32Gy和40Gy。中国的肝癌患者由于多数患有肝硬化，因此RILD的发生往往和肝硬化的程度有关。梁世雄等运用多因素分析发现肝硬化是发生放射性肝损伤的独立危险因素。2 适形放射治疗Michigan大学1996～2003年进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，128例患者接受低分割大剂量三维适形放疗加同期持续肝动脉氟尿脱氧核苷治疗，38例（30%）出现3/4度毒副反应，5例出现RILD；35例原发性肝癌患者的中位生存时间为15.2个月，1年生存率为57%，与历史对照相比明显提高了生存率。剂量≥75Gy者生存时间明显长于剂量≤75Gy者（23.9个月vs14.9个月，P＜0.01）。Mornex等报道了法国Ⅱ期临床试验结果，27例小肝癌（单个肿瘤≤5cm或2个肿瘤每个≤3cm），肝功能Child-Pugh A或B级，放疗66Gy/33f/6周，共27例患者32个肿瘤进行了放疗，其中15例患者曾经其他治疗失败。除1例患者接受了54Gy照射外，其他患者均按计划完成了放疗，有效率为92%，CR率为80%，中位随访时间为29个月，照射野内控制率为78%，多数的复发发生在照射野外，中位复发时间为7个月。Child-Pugh A级患者中，19%出现了无症状的3度毒性损伤，没有4或5度的损伤。Child-Pugh B级患者中，3例（27%）发生了4度损伤，没有4度的晚期损伤，但是4例（15%）出现了3度并发症。Aoki的资料显示50～70Gy的剂量不能够根治肝癌。肿瘤放疗剂量＜40Gy、40～50Gy和＞50Gy者有效率分别为29%、69%和77%，中位生存时间分别为6、8和13个月，亚急性或晚期肝损伤分别为4.2%、5.9%和8.4%，胃肠道并发症分别为4.2%、9.9%和13.2%。韩国学者报告了59例肝癌接受适形放疗，总量30～55Gy，每次2～3Gy，肿瘤直径1～21.5cm，56%患者合并门静脉癌栓，95%患者为Child-Pugh A级或无肝硬化。结果66%患者放疗后肿瘤缩小，肿瘤较大者出现肿瘤缩小的比例较小，中位随访13个月，2年生存率为47%。≥50Gy者较＜50Gy者有效率明显提高（72.8%vs46.7%），没有4或5度毒性反应。Liu等报道44例不适合TACE的肝癌患者，行适形放疗并应用门控技术对肝脏移动进行了限制，放疗总量39.6～60Gy，单次剂量1.8Gy，1次/d，有效率为61%，其中6例CR，43%患者复发或转移，复发部位为肝内但均在照射野以外，1、3年生存率分别为60.9%和32.0%，中位生存时间为15.2个月，无3-5度放疗损伤。2001～2005年Kim治疗了70例TACE治疗失败或不适合TACE的肝癌患者，88%患者为Child-Pugh A级，12%为Child-Pugh B级，41例（59%）伴有门静脉癌栓；放疗剂量44～54Gy，分次剂量2～3Gy，1次/d，结果4例（6%）达到CR，34例（49%）达到PR，客观有效率为55%，门静脉癌栓的客观有效率为39%，43例（61%）肝内照射野外复发，中位生存期10.8个月，1、2年生存率分别为43%和18%，无4、5度放射反应；4例（6%）出现了3度肝功损伤最终缓解，9例（13%）出现了3度胃肠反应，11例（16%）出现了非黄疸型腹水但转氨酶并未升高，经处理腹水逐渐消失。3 立体定向放射治疗立体定向放疗（SBRT）体位固定准确，可以实施大剂量的照射，肿瘤组织受到单次大剂量照射而周围正常组织受量较低，分割次数较少是其特点。立体定向放疗初期的体位固定多采用体膜，最近几年随着影像技术的发展多采用图像引导的技术来实现。Blomgren最早于1995～1998年间将SBRT技术应用于颅脑以外的肿瘤治疗。最近又将此项技术应用于原发或转移的肝脏肿瘤的治疗，多数患者有效。Herfarth等报道37例患者60个病灶采用SBRT技术放疗，肿瘤直径≤6cm，放疗剂量14-26Gy/f，患者能够耐受治疗。Wulf等报道39例患者进行了SBRT，其中5例为原发性肝癌，对肿瘤大小没有限制，肿瘤≤50%的肝组织可以一次给予≥5Gy，肿瘤≤30%肝组织可以一次给予≥7Gy；原发性肝癌患者给予30Gy/3f（3例），37.5Gy/3f（1例），26Gy/lf（1例，肿瘤体积≤50cm3）。经过15个月随访，原发性肝癌患者中无照射野内复发者，但是有3例患者分别于治疗后2、7和17个月死于照射野外肿瘤进展，无急性和慢性放射损伤发生。Mendez Romero等报道运用SBRT治疗8例原发性肝癌的11处病灶，转移性肝癌17例，肿瘤最大直径为7cm，剂量分割分别为25Gy/5f，30Gy/3f，37.5Gy/3f，5～10d内完成。2例原发性肝癌患者接受了25Gy/5f分割方式放疗后，分别于治疗后4、7个月复发，又进行了再次放疗，分割方式为24Gy/3f。结果原发性肝癌患者的局控率为82%，1、2年生存率分别为75%和40%。值得注意的是原发性肝癌的患者中，1例Child-Pugh B级由于肝功能衰竭合并感染而发生了5度放射性损伤，提示对于Child-Pugh B级合并肝硬化的患者进行SBRT应该谨慎。加拿大多伦多Princess Margaret医院运用SBRT治疗肝癌的经验证明对于Child-Pugh A级的患者分割次数为6的大剂量分割是安全的。Tse等采用SBRT治疗33例原发性肝癌，肿瘤大小中位值为173cm3（9～1913cm3），剂量24～54Gy/6f，总疗程超过2周，分次剂量的选择取决于受照肝脏体积的大小和诱发放射性肝病的危险。全组患者均未出现放疗诱发的肝病，有5例患者的肝功能在放疗后3个月内下降，由Child-Pugh A级降为B或C级，全组患者的中位生存期为11.7个月。第一军医大学陈龙华对32例小肝癌进行低分割单次大剂量放射治疗，其1、2、3年生存率分别为100%、97%和97%。而在另一组研究中，对30例60岁以上的老年小肝癌患者行放射治疗，1、2、3年生存率分别为96.67%、86.67%、80.00%。低分割单次大剂量治疗肝癌已被证实是安全、有效的治疗方法，为早晚期肝癌患者提供了一条新的能够治愈的有效治疗途径。空军总医院夏廷毅应用具有我国自主知识产权的全身γ刀技术进行立体定向放射治疗，对Ⅰ/Ⅱ期肝癌患者先行TACE后再行γ刀治疗的1、2、3年生存率均为100%，远高于文献报道的单纯TACE治疗。而目前手术治疗直径≤5cm的小肝癌的3年生存率为70%左右，从目前中期的疗效来看，放射治疗的疗效完全可与手术媲美。4 放疗联合血管介入栓塞治疗尽管TACE是治疗不能手术肝癌患者的标准治疗方法，但是由于许多肝癌患者就诊时已经出现门静脉癌栓，伴有门静脉癌栓的患者由于肿瘤血供复杂，而且TACE后肿瘤往往残留，疗效不佳，所以大多数的门静脉癌栓患者只能进行放疗，待门静脉癌栓缩小，门静脉再通后对原发肿瘤进行放疗，也可以先进行TACE而后再对原发灶放疗。Seong等报道对158例肝癌患者进行放疗和TACE的联合治疗，74%患者为Child-PughA级，26%为Child-PughB级，大多数肿瘤直径＞5cm，107例患者接受了放疗加TACE的联合治疗，另51例为TACE治疗失败后应用放疗挽救的患者，放疗剂量25-60Gy（平均48Gy），1.8Gy/次，1次/d。结果显示，客观有效率为67%，其中1例CR，稳定率为26%，1、5年生存率分别为59.4%和9.0%，急性副作用：38%发生了急性肝损伤，20%出现了发热，11%发生了血小板减少。晚期副作用：7%发生了亚急性和慢性放射性肝损伤，6%出现了胃、十二指肠溃疡。Guo等报道76例不能手术切除的肝癌患者接受了TACE和放疗联合治疗，患者均为Child-PughA或B级，肿瘤/肝脏的体积比＜0.7，先进行TACE然后再放疗，放疗剂量为30-50Gy，每次1.8～2.0Gy。比较联合组与单纯TACE组的疗效。结果显示联合组的有效率为47%，明显高于单纯TACE组的2%，1、5年生存率联合组分别为64%和19%，明显高于单纯TACE组的40%和7%。5 功能影像对肝癌放疗疗效的潜在优势肝癌放疗后行CT、MRI检查评价疗效，往往是盲目的，其评价不能显示放疗的疗效，因为CT、MRI的结果滞后于真正的疗效。CT或普通MRI的检查要等治疗2～3个月后，肿瘤形态缩小或不变时才可判断放疗的疗效，如果肿瘤缩小或是消失，就认为对放疗敏感，肿瘤死亡：而肿瘤体积无变化或变化不明显时，则可能肿瘤已经死亡被纤维组织代替，也可能肿瘤确实没有死亡，此时往往已错过了放疗增量的最佳时机。MRI弥散成像通过两个方向相反、大小相同的弥散梯度来探测人体组织间隙水分子扩散运动的强弱，从而间接反映特定组织细胞水平构成的情况。大部分肿瘤组织在细胞学上具有生长密集、核浆比高的特点，这使得其细胞内和细胞外可供水分子自由扩散的空间变小，在弥散成像中受限而呈现高信号，表观弥散系数（ADC值）就低，这就为判断恶性肿瘤治疗前后的疗效提供了方法学上的可能性。有效的肿瘤治疗会导致肿瘤细胞溶解，细胞破裂，细胞间隙增宽，因此水分子弥散能力增加，因此有效的放疗后很快出现ADC值升高，且早于形态学改变。这意味着弥散成像检查对于肿瘤治疗疗效具有预测能力，其将是一个非常有价值的判断疗效的方法。氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）是葡萄糖的一种同分异构体，因肝癌细胞内葡萄糖代谢过程和正常肝细胞不同，使得标记18F的FDG在肝癌细胞中无法迅速排泄而在体内积聚，通过PET或PET/CT可以探测特异性放射性浓聚。18F-FDG-PET诊断肝癌的阳性率为45%～65%，且多为恶性程度较高的中低分化癌。肝癌细胞内，各种营养物质（葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等）的合成以及代谢均较正常细胞活跃，乙酸盐参与了游离脂肪酸的合成，通过11C标记可显示局部脂肪酸的异常摄取情况，其不参与葡萄糖代谢，不受葡萄糖-6-磷酸酶活性的影像，因而可以显示中高分化癌细胞。Ho等对32例肝癌患者行11C-乙酸盐PET扫描，共55处病灶，平均大小3.5±1.9cm，48处显示11C-乙酸盐浓聚，11C-乙酸盐PET的阳性率达87.3%。常见的18F-FDG-PET诊断原发性肝癌的灵敏度仅为47.3%，而联合应用11C-乙酸盐、18F-FDG-PET的准确率高达100%。联合应用两种示踪剂判断肝癌放疗前后的疗效较之传统的形态学方法如CT、普通MRI等具有更高的准确性和即时性，并有可能指导肝癌放疗的剂量递增。6 存在问题和展望由于放疗技术的进步，使得放疗在肝癌治疗中又有了一席之地。当然现代放疗技术刚刚起步，接受放疗的患者的数量相对较少，随访期还不够长，原发性肝癌放疗的最佳根治剂量是多少，如何有效地防止放疗中出现的肝脏损伤，如何在严重肝硬化的肝癌患者中进行放疗，如何及时有效地评价放疗的疗效，都是还没有解决的难题，仍然需要肿瘤放疗医生做更多大量细致的工作，中国的放疗医生应该进行多中心联合试验，规范肝癌放疗的靶区，确定放疗的最佳剂量。近年来靶向药物在肝癌治疗中也显现能够延长患者的生存期，索拉非尼将患者的中位生存期从7.9个月延长到10.7个月，显现了一定的疗效。目前肺癌、肠癌、头颈部肿瘤均在进行放疗和靶向药物联合的试验，并显示了较好的疗效，但是肝癌放疗中还没有进行这方面的尝试。基础研究显示VEGF、EGFR等均在肝癌细胞中表达，相信如果将放疗与靶向药物联合，会提高肝癌的疗效。

影响乳腺癌预后的因素 1. 年龄：越年轻预后越差。2.妊娠及哺乳：此期间发生的乳腺癌预后差。3.肿瘤大小：在无淋巴结转移时，肿瘤直径小于2厘米预后较好。万州区人民医院肿瘤科王永兵4.肿瘤部位：在无淋巴结转移时，位于乳腺外侧及中央区的肿瘤较乳腺内侧预后好。5.肿瘤与皮肤及深部组织有侵犯时预后差。6.区域淋巴结：无淋巴结转移者10年生存率为75-90%，而有淋巴结转移的病人仅为30%左右。预后好坏也与受累淋巴结绝对数有关，一般以腋窝淋巴结有3-4个淋巴结转移为界，少于此数目预后较好，大于此数目预后较差。7.病理组织类型：管内癌、黏液癌预后较佳，而广泛小叶及浸润性癌预后较差，髓样癌及管状癌介于两者之间。分化好的肿瘤比分化差的预后好，原位癌的5年生存率可达100%。8.雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）:两者均阳性者预后最好，均为阴性最差，任一单项阳性时预后介于两者之间，ER阳性PR阴性的患者预后比ER阴性PR阳性者好。9.肿瘤细胞增殖状态：增殖快时有丝分裂能力强、预后差，增殖慢时有丝分裂能力底、预后好。10.其他：癌基因及其表达产物：这些因素包括p53(+)预后好，HER-2／neu（erbB-2）阳性预后差。